Cinco anos atrás, Carl Johnson escapou das pressões da vida em Los Santos, San Andreas, uma cidade se destruindo com problemas de gangues, drogas e corrupção. Onde estrelas do cinema e milionários fazem o possível para evitar traficantes e gangbangers.
Agora, é o início dos anos 90. Carl precisa ir para casa. Sua mãe foi assassinada, sua família se desintegrou e seus amigos de infância estão caminhando para o desastre. Em seu retorno ao bairro, um casal de policiais corruptos o incriminam por homicídio. CJ é forçado a uma jornada que o leva por todo o estado de San Andreas, para salvar sua família e assumir o controle das ruas.