Cada história de crime é uma história de busca pelo sucesso. O jogador se tornará Niko Bellic, um imigrante que chega a Liberty City para se reunir com seu primo Roman e encontrar o homem que o traiu e sua unidade do exército quinze anos antes dos eventos do jogo. Enquanto protege seu primo, Niko tem que lidar com agiotas, mafiosos russos e outras gangues. Após o terceiro game, GTA trouxe mais realismo ao jogador, de forma a deixar a cidade e sua gente mais verossímeis. Vendedores de rua em cada esquina venderão comida que reabastece a saúde, bares com dardos jogáveis, pistas de boliche e até clubes de comédia e cinemas. O mundo aberto permitirá que os jogadores não apenas saiam com NPCs importantes para receber bônus e desbloqueios, mas também levar garotas nos encontros, para ajudar Niko a se estabelecer. O modo multijogador permite que até 32 jogadores explorem a cópia da cidade para um jogador e iniciem atividades multijogador, como corridas ou Deathmatches.
