Um ano após os eventos de Metal Slug 3, o mundo está tremendo sob a nova ameaça de um vírus cibernético misterioso, mas mortal, que ameaça atacar e destruir o sistema de computador militar de qualquer nação. Com Tarma e Eri incapazes de ajudar devido a suas próprias atribuições no assunto, Marco e Fio são chamados para investigar a situação e são acompanhados por dois recém-chegados, Nadia e Trevor. Em sua investigação, o grupo descobre que uma organização terrorista conhecida como Amadeus está por trás da trama nefasta e que eles vão para a batalha contra as forças de Amadeus, na esperança de destruir o vírus cibernético antes que ele tenha a chance de acabar com o sistema de computador militar do mundo inteiro.