Ambientado após os acontecimentos do filme de sucesso estrelado por Eric Bana, o jogo coloca você no papel do Dr. Bruce Banner e de seu alter ego, o gigante verde Hulk. Depois de enfrentar o primeiro ano com sua nova identidade, Bruce e o Hulk agora precisam encarar um novo inimigo: o Líder, que pretende usar em Bruce a mesma tecnologia gama que criou o Hulk para desenvolver um exército de gigantes.
Em cada fase, você controla Bruce ou o Hulk. Bruce deve aproveitar seu tamanho menor para se infiltrar pelas áreas no estilo de *Splinter Cell*, enquanto o Hulk pode abrir caminho pelo território inimigo de todas as formas possíveis, com mais de 40 ataques diferentes à disposição.