Vários capítulos de ação de tiro de cima para baixo, Hotline Miami é um jogo violento, onde o jogador assume o controle do homem sem nome, que recebe ordens para limpar estágios de bandidos e mafiosos, usando todas as armas que puder. Ao longo do jogo, o jogador poderá coletar as máscaras que fornecem buffs e habilidades.
O combate fluido e acirrado inclui várias armas corpo a corpo e à distância, que podem ser usadas como pretendido ou apenas jogadas no inimigo. Uma vez que Jacket, apelidado assim por sua distinta jaqueta letterman pelos fãs, chega à missão, os jogadores terão que limpar todos os andares dos inimigos, usando salas e portas para cobertura ou emboscadas. À medida que a história avança, a saúde mental de Jackets se deteriora visivelmente, e ele sofre de alucinações, que está em tom com o tema ácido dos anos 80.