Serious Sam 2 é a continuação de Serious Sam: The Second Encounter. O jogo tem mods single-player e multiplayer. Na campanha single-player, o jogador controla o principal protagonista da série chamado Sam “Serious” Stone, que mais uma vez é desafiado pelo suserano extraterrestre Mental e suas forças infernais que querem destruir a humanidade. Para não deixá-los fazer isso, Sam deve passar por vários mundos diferentes e coletar partes de um medalhão.
Em sua jornada, Sam conhece nativos que vivem nos mundos em que viaja e é guiado pelo Grande Conselho Siriano. O modo de jogo multiplayer inclui regimes de cooperação online e deathmatch. O Serious Sam 2 inclui um novo mecanismo chamado Serious Engine 2, que apresenta renderização de alta faixa dinâmica e brilho de luz. Como o primeiro jogo da série, Serious Sam 2 é apenas um jogo de tiro simples, onde o jogador tem que matar dezenas de vários inimigos, incluindo chefes. Mais uma vez, o jogador pode escolher entre várias armas diferentes para matar hordas de inimigos de outros mundos e evitar a aniquilação da humanidade.
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