Serious Sam: The Second Encounter é o segundo e último episódio do conhecido videogame Serious Sam. Começa exatamente onde terminou o primeiro encontro. Sam está indo para Sirius com a nave SSS Centerprice, mas a caixa Crotem - mas acidentalmente atinge Centerprice e cai na Terra, na América Central na era maia. Sorte Sam, os Sirianos deixaram uma nave estelar na Terra caso a SSS Centerprice não conseguisse. Não tão boas notícias - que esta nave de backup está localizada em uma era e tempo diferentes, então Sam tem que passar por vários portais para chegar a esta nave. Ele viaja pela Mesopotâmia, Mesoamérica e Europa Medieval. Durante esta jornada, Sam luta contra dois guardiões do portal do Mental (que é o principal antagonista do jogo): o espírito maia chamado Kukulkan e o Deus do Vento Exotech Larva. No final do jogo, em frente à Catedral do Sangue Sagrado, Sam luta contra Mordekai, o Invocador, que é o último obstáculo para alcançar o Santo Graal. The Second Encounter não tem apenas novos locais em comparação com o primeiro jogo, mas também adiciona novas armas e novos monstros para atirar.
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