Mafia II é o segundo jogo da franquia sobre a máfia italiana operando na América após a Segunda Guerra Mundial. Vito Scaleta retorna da guerra na Itália ferido. Quando ele retorna e se reúne com seu amigo Joe, ele e Henry Tomassino convencem Vito a fazer parte de uma máfia italiana na cidade fictícia de Empire Bay. Começando a trabalhar para Alberto Clemente, Vito deve passar por todos os aspectos de fazer parte da família e se tornar uma grande coisa nela. Mesmo que o jogo tenha uma mecânica de mundo aberto, você provavelmente não irá explorá-la. Viajar para missões dá a oportunidade de ouvir músicas desta época na América - Chuck Berry, Muddy Waters, Dean Martin e outros, proporcionando ao jogo uma ótima atmosfera dos EUA nos anos 50. A jogabilidade tem uma variedade de missões a oferecer, nas quais você pode enfrentar seus inimigos em combate corpo a corpo, atirar neles com armas diferentes, como M1911 ou Thompson, ou enfrentar furtivamente seus oponentes. O jogo é bastante rigoroso para o jogador que alcança a maior empatia com Vito e todas as situações em que ele está.
