Atenção: há spoilers importantes dos chefes de Resident Evil Requiem. A campanha conta com oito confrontos principais, distribuídos entre Leon e Grace. Os encontros aparecem em ordem cronológica e incluem batalhas opcionais e confrontos que dependem das escolhas feitas no final do jogo.
Chunk é o primeiro chefe encontrado no jogo e aparece em duas situações diferentes. No trecho de Grace, o confronto é opcional. Basta seguir pela Ala Leste, no segundo andar, e atravessar o corredor onde fica a pulseira de identificação de nível 1. Como a criatura se move devagar, três injeções hemolíticas ou algumas balas de Requiem são suficientes para eliminá-la.
Quando Leon retorna ao Centro de Cuidados, Chunk estará no sótão, alimentando-se de um cadáver. Antes de iniciar o combate, pegue a espingarda MSBG 500. A arma causa bastante dano, e o local oferece muita munição. Também é possível levar Chunk até os pilares de madeira destrutíveis para encontrar mais cartuchos.
O Blister Borne é uma criatura enorme coberta por cistos. Existem dois exemplares durante o jogo, mas o primeiro costuma ser o mais perigoso por ser o contato inicial com o monstro. Ele se movimenta lentamente, porém pode avançar em alta velocidade. Quando um cisto é destruído, a explosão de sangue pode transformar zumbis e reanimar inimigos mortos como Blister Heads.
Mantenha distância e concentre os disparos nos cistos espalhados pelo corpo: há um nas costas e três na região do abdômen e do peito. Espingardas, explosivos e armas arremessáveis são as melhores opções para destruir os pontos fracos rapidamente.
Grace encontra The Girl pela primeira vez no Centro de Cuidados, mas deve evitar a criatura enquanto procura o fusível. O mesmo vale para o encontro no porão, quando o objetivo é encontrar três conectores. Uma bala de Requiem pode atordoá-la, mas não é possível matá-la nesse momento.
Depois de chegar à Estação de Tratamento de Água, será necessário abrir a escotilha da criatura e eliminá-la usando luz. Para isso, ligue as três unidades de distribuição de energia. Em seguida, ative a escotilha para fazer The Girl derreter em uma poça de carne e gosma.
O primeiro chefe de Leon em Raccoon City Leste é uma aranha gigante. A batalha acontece no último andar em ruínas de um prédio. Titan Spinner pode subir pelas paredes, desaparecer do campo de visão e criar aranhas menores, que podem ser eliminadas com munição de pistola ou o machado.
A prioridade deve ser a esquiva. Fique longe das presas e das pernas afiadas da criatura e mire na boca para causar dano. Também é possível atraí-la até os barris explosivos vermelhos. Use o Requiem nas costas do monstro para romper os cistos e aumentar o dano causado.
Mr. X surpreende Leon na delegacia, mas não é preciso enfrentá-lo imediatamente. Evite a criatura e escape da delegacia até chegar ao orfanato. O caminho estará bloqueado, e Mr. X revelará sua forma de Super Tyrant.
O chefe avançará com a mão equipada com garras. Pressione L1 com o machado no momento certo para aparar o golpe e atordoá-lo temporariamente. Assim, será possível atingir o coração pulsante exposto no peito. Quando Super Tyrant se aproximar dos carros, corra: ele poderá arremessar um veículo contra Leon.
Após o confronto com Super Tyrant, atravesse o orfanato até chegar à Estação Blackthorn. Leon será atacado pelos tentáculos de Plant 43 e, no fim do percurso, enfrentará a enorme planta que protege a ARK.
A única fraqueza da criatura é a boca aberta. Espere as pétalas revelarem a parte carnuda no centro e concentre os disparos nela. Fique atento aos tentáculos dos lados, que podem atingir diferentes áreas da arena. Depois que Plant 43 sofrer dano suficiente, barris explosivos vermelhos aparecerão à direita. Atire neles para encerrar a batalha.
Enquanto atravessa a ARK, Leon entra em um corredor e é confrontado por HUNK — ou por alguém que esteja se passando por ele. The Commander é extremamente rápido e luta de perto usando uma faca e um machado, transformando o encontro em um duelo corpo a corpo.
Não tente usar armas de fogo. The Commander consegue desviar dos disparos e ignorar o dano, além de atordoar Leon quando se aproxima. Use o machado para aparar os ataques. Um bloqueio bem-sucedido deixará o inimigo vulnerável; nesse momento, pressione R2 repetidamente para golpeá-lo. Repita o processo até Leon atingir o pescoço do comandante.
Ao derrotá-lo, Leon recebe Mortal Edge, um novo machado superior ao modelo padrão.
Victor Gideon é o chefe final de Resident Evil Requiem, mas só aparece para quem escolhe a opção Release Elpis como Grace no trecho final. Essa escolha leva ao chamado final bom e libera o confronto.
Na primeira fase, Victor Gideon avança contra Leon usando um braço de tentáculo. O golpe causa muito dano, mas pode ser aparado. O inimigo também canaliza eletricidade pelo cenário; observe as linhas brilhantes no chão e saia dessas áreas. Continue se movimentando e atire com qualquer arma até derrubá-lo.
Na segunda e última fase, Victor se transforma em Nemesis. Atire nos cistos vermelhos brilhantes espalhados pelo corpo. Depois que os três forem destruídos, novos cistos surgirão no chão. Eles precisam de apenas um disparo e podem ser eliminados com a pistola ou uma granada.
Mais cistos aparecerão em seguida. Continue aparando os golpes das mãos de Nemesis enquanto dispara contra os pontos fracos para concluir o combate.
