O final de Resident Evil 4 Remake resolve o principal conflito da campanha, mas ainda deixa algumas perguntas para quem acompanha a história da franquia. Depois de enfrentar o horror biológico na Espanha, Leon encerra a missão em uma situação relativamente favorável. Ainda assim, os acontecimentos posteriores mostram que o incidente de Las Plagas foi apenas mais um capítulo na trajetória do protagonista.
Atenção: o texto contém spoilers importantes do final de Resident Evil 4 Remake e da expansão Separate Ways.
Nos minutos finais do jogo, Leon derrota Osmund Saddler, que havia sofrido uma mutação extrema. Pouco depois, a ilha usada como uma das principais bases do culto Los Iluminados é destruída.
Leon e Ashley escapam por pouco usando uma moto aquática nos canais da ilha. Após uma breve troca de provocações entre os dois, ambos seguem em direção à segurança e provavelmente são resgatados por agentes aliados.
O encerramento de Resident Evil 4 Remake é direto e não explica detalhadamente o que aconteceu depois da explosão. No entanto, os jogos e filmes posteriores da série ajudam a esclarecer o destino dos personagens e as consequências do incidente.
A missão de Leon era encontrar Ashley Graham, filha do presidente dos Estados Unidos, e levá-la de volta em segurança. Depois de derrotar Saddler, ele cumpre esse objetivo.
Embora nenhum material mostre diretamente os momentos seguintes ao incidente em Valdelobos, na Espanha, é sabido que Leon recusou o convite de Ashley para trabalhar em sua equipe de segurança. Em vez disso, ele continuou na Unidade de Perseguição e Investigação Anti-Umbrella até ser recrutado para a DSO, a Divisão de Operações de Segurança.
A próxima grande aparição de Leon aconteceu no filme de animação Resident Evil: Degeneração, ao lado de Claire Redfield. O personagem também voltou em outros filmes e se tornou jogável em Resident Evil 6 e Resident Evil 9. Em determinado momento, Leon é infectado pelo T-Vírus, mas essa situação é resolvida durante seu encontro com Grace Ashcroft.
Ashley não teve outra participação de grande destaque depois dos acontecimentos do jogo. Sua próxima aparição na cronologia oficial ocorre no filme Resident Evil: Escuridão Infinita, em uma cena ambientada no escritório do presidente Graham, na qual uma foto da personagem pode ser vista rapidamente.
Depois de ser resgatada, Ashley provavelmente retomou uma vida comum. Ela ainda era universitária quando foi sequestrada, então é possível que tenha continuado os estudos após retornar para casa. Durante Resident Evil 4, a personagem comenta que gostaria de se tornar uma agente, mas não há confirmação de que isso tenha acontecido.
A batalha contra Salazar no castelo resulta na destruição da Rainha Plaga, principal origem dos parasitas. Apesar disso, Las Plagas continua existindo no universo de Resident Evil, embora tenha assumido formas diferentes.
Membros sobreviventes dos Los Iluminados ainda carregam parasitas Plaga. Mais tarde, integrantes do culto colaboram com o comerciante de armas biológicas Glenn Arias em Resident Evil: Vendetta para criar o Vírus-A. Outras variantes de Plaga também são desenvolvidas posteriormente pela organização Tricell.
Antes do confronto final entre Leon e Saddler, Ada é salva pelo protagonista e parte levando uma amostra da Plaga dominante. No fim da expansão Separate Ways, ela conversa com Albert Wesker sobre a amostra que deveria entregar a ele.
Depois de ouvir a resposta de Wesker, Ada aponta uma arma para o helicóptero e exige que a rota seja alterada. A cena indica que ela traiu o aliado, provavelmente por discordar dos planos de Wesker para criar uma nova ordem mundial.
A amostra de Plaga deveria acelerar o projeto apocalíptico de Wesker, apresentado posteriormente em Resident Evil 5. Mesmo sem receber o material entregue por Ada, ele consegue obter uma amostra dominante ao recuperar o corpo de Krauser. Isso permite avanços na cepa original de Las Plagas e leva, mais tarde, à criação do vírus Uroboros.
O encerramento de Separate Ways também traz referências a Resident Evil 5, incluindo:
A sequência prepara o terreno para os acontecimentos de Resident Evil 5, embora não confirme uma nova versão do jogo. Por enquanto, o final de Resident Evil 4 Remake funciona tanto como conclusão da missão de Leon e Ashley quanto como uma ponte para os próximos capítulos da história.
