Esta é a quinta parcela principal da aclamada franquia da Capcom, Resident Evil. A história segue Chris Redfield, o protagonista do Resident Evil original, e sua parceira Sheva Alomar. Como membros da Aliança de Avaliação de Segurança do Bioterrorismo, eles são encarregados de interceptar um comércio ilegal de armas biológicas em Kijuju, na África. Ao chegar, eles descobrem que Kijuju está infectado por Las Plagas, parasitas que transformam seus portadores em criaturas semelhantes a zumbis. O jogo é notável por ser um afastamento das raízes do terror de sobrevivência da série para um estilo de jogo mais orientado para a ação. A outra inovação significativa da série trazida com Resident Evil 5 é o multiplayer cooperativo para dois jogadores. Existem muitas situações durante o jogo que exigem a cooperação de dois jogadores, portanto, se no singleplayer os segundos personagens forem controlados pela IA.
