Como um spin-off, a jogabilidade de Brotherhood of Steel difere muito da de outros jogos Fallout. A jogabilidade é linear, não de mundo aberto. Em vez de poder viajar livremente por um mundo amplo cheio de lugares e eventos como em outros jogos Fallout, o jogador fica confinado a um local de cada vez. Locais visitados anteriormente não podem ser visitados novamente, e novos locais só podem ser descobertos avançando a história. Existem 50 zonas distintas de tamanhos variados em Brotherhood of Steel.
Brotherhood of Steel usa muitas das mesmas mecânicas que outras entradas da série Fallout, incluindo o sistema de atribuição de atributos SPECIAL (Força, Percepção, Resistência, Carisma, Inteligência, Agilidade, Sorte). Esses sete atributos recebem valores numéricos e governam a maioria das interações no jogo. Ao contrário de outros jogos Fallout, no entanto, os valores são constantes para cada personagem e não personalizáveis.
Habilidades existem neste jogo, mas elas não se comportam como habilidades em outros jogos Fallout. Em vez disso, eles são análogos a vantagens. Quando o jogador sobe de nível, ele recebe "pontos de habilidade" para aumentar o poder das habilidades. Algumas habilidades também têm restrições de nível.
