Diz a lenda que, há 2.000 anos, nas profundezas do inferno, um demônio se rebelou contra o diabo, travando uma guerra de um homem só em apoio ao mundo humano.
No presente, Dante, um investigador particular do sobrenatural, percebe que o diabo está se reunindo para se levantar novamente contra a humanidade. Nas profundezas do sangue de Dante reside o poder de demônios ancestrais e conforme seu poder aumenta, ele se transforma em um estado de demônio, onde pode usar seu poder contra o mal que encontra.
Iniciando sua batalha contra as legiões demoníacas com apenas uma espada e suas pistolas gêmeas, Ebony e Ivory, Dante logo encontrará armas mais poderosas, como uma espingarda para ajudá-lo em sua missão. No entanto, para derrotar o diabo, Dante também deve descobrir armas especiais que possuem vários poderes elementais. Quando canalizadas corretamente, essas armas permitirão que Dante invoque energia demoníaca e lance ataques poderosos contra uma variedade de inimigos.
