Left 4 Dead se passa em uma situação de apocalipse zumbi. Você joga como um dos quatro personagens diferentes - Louis, Zoe, Bill ou Francis - e tenta ir para as zonas de segurança em cada um dos níveis ou sair das áreas infectadas. A história principal segue quatro protagonistas em suas tentativas de escapar das hordas de zumbis e outros mutantes infectados. Toda vez que algo dá errado. Em cada capítulo, os jogadores devem se defender de uma horda de zumbis, além de completar diferentes tarefas para deixar o local - ligue o gerador, entre em contato com o serviço militar via rádio ou alguns outros objetos.
A cada nível você começa em uma sala segura com armas brancas e de fogo, como UZI, Katana, AK-47, suprimentos e medicamentos como o kit de primeiros socorros que curará você ou seu parceiro e analgésicos que lhe darão alguma quantidade de saúde que você vai perder com o tempo. Zumbis comuns não são os únicos inimigos que você enfrentará, pois Fumantes, Caçadores, Tanques e outros monstros mutantes estão prestes a impedi-lo de chegar ao final do nível.
