No Oriente Médio, um grupo terrorista abateu um avião de passageiros. O ataque foi feito usando os mais recentes mísseis fabricados nos Estados Unidos. O agente Michael Thorton é designado para investigar o caso. Ele consegue seguir o rastro do líder do grupo, mas de repente ele é afastado do trabalho e traído por colegas seniores. Agora, quando o governo americano o caçou, Michael usa o "Protocolo Alfa" - um programa secreto que o recrutou e começa a trabalhar para detectar a conspiração secretamente.
O Alpha Protocol oferece a capacidade de controlar Thorton com uma câmera de uma perspectiva de terceira pessoa (você pode ver tudo ao seu redor). A CIA treinou Thorton, então à sua disposição está a posse de armas de longo alcance e corpo a corpo, além de dispositivos técnicos. O jogador também ganha pontos de promoção, que aumentam as habilidades no uso de armas e dão habilidades adicionais. Alpha Protocol fornece a capacidade de interagir com vários personagens no jogo. As conversas acontecem em tempo real, dando assim ao jogador algum tempo para responder em diálogos essenciais.
