Em Uncharted 2, como nos outros jogos de Uncharted, o herói é o aventureiro e caçador de tesouros escondidos Nathan Drake. Os enigmas não são menos importantes na jogabilidade do que lutas, perseguições e viagens por paisagens exóticas e lugares de difícil acesso. Drake está bem preparado para tudo isso. Ele é fornecido com munição - ele os pega dos cadáveres de inimigos mortos, usa habilmente abrigos, pode correr, escalar, pular, matar com um golpe e lutar em combate corpo a corpo. Em Uncharted 2 você pode encontrar 101 tesouros. Alguns tesouros estão quase à vista, outros terão que correr. Tesouros podem ser vendidos e dinheiro pode ser gasto em conteúdo bônus. O modo multijogador permite que você jogue com até 3 pessoas ao mesmo tempo - isso se os jogadores seguirem a história de aventura do jogo e resolverem os problemas juntos. Existem também modos de batalha, onde até 10 pessoas podem participar simultaneamente. Existem vários modos de combate, eles diferem em seus objetivos e em alguns aspectos.
