A população da Terra quase desapareceu como resultado de uma pandemia causada por um fungo mutante. A doença provoca mudanças irreversíveis no corpo humano, a pessoa perde a cabeça e se comporta de forma agressiva, como um zumbi. A civilização não existe mais, poucos sobreviventes vivem isolados sob a proteção dos militares. As cidades fora das zonas são ruínas perigosas habitadas por pessoas infectadas e pessoas que quase perderam a humanidade. Heróis, o contrabandista Joel e a adolescente Ellie, estão tentando cruzar o continente, colidindo em cidades despovoadas com todo o conjunto de perigos. O jogo requer ações ocultas, a capacidade de combate e o número de munições dos heróis são pequenos, e é melhor para eles evitarem combates. Na maior parte do jogo, o jogador controla Joel, enquanto os outros companheiros de Ellie e Joel são controlados por inteligência artificial. Os níveis do jogo são muito extensos, em cada nível a tarefa é a mesma - chegar a um certo ponto vivo. Os personagens possuem algo como uma espingarda, arco e flecha, bem como itens improvisados - canos, paus, tacos de beisebol. De vez em quando, é necessário resolver o problema da perceptividade. A inteligência artificial, que controla os oponentes, pode se comportar de maneira diferente dependendo da situação.
