Situado em um universo brutal e alternativo da década de 1950, a América foi conquistada e destruída com sucesso pela mortal raça Chimeran, forçando os últimos sobreviventes humanos a buscar refúgio na clandestinidade. Os jogadores devem assumir o papel de Joseph Capelli, o último Sentinela sobrevivente de um programa militar clandestino, quando ele sai do esconderijo para viajar por uma terra de ruínas em uma luta heróica pela sobrevivência contra a impiedosa Quimera. Além de uma campanha épica para um jogador, Resistance 3 oferecerá cooperação para dois jogadores online ou em tela dividida através da campanha para um jogador e uma nova experiência multijogador focada em progressão.