O antigo mito da caixa de Pandora serve como ponto de partida deste jogo. Arqueólogos encontram um artefato, uma caixa misteriosa, em ruínas no fundo do oceano, no início do século XXI. Eles não podem determinar o que é e colocar um achado em um dos museus de Nova York, onde está bem guardado. No entanto, existe uma pessoa no mundo que sabe exatamente o que é. Este é o milionário Ormond LeFey. LeFey contrata um ladrão experiente Charles Deckard. Deckard deve entrar no museu, abrir este artefato e pegar seu conteúdo.
Peão no jogo de outra pessoa Deckard facilmente ignora o sistema de segurança do museu e abre a caixa. Quando ele faz isso, Signet aparece em sua mão esquerda, e uma poderosa nuvem de energia sai da caixa para o céu. Deckard sai do museu e vê que há criaturas correndo pelas ruas, que eram conhecidas apenas pelos mitos. O céu também está cheio dessas criaturas, e todas elas, tanto no céu quanto na terra, atacam pessoas, as destroem, derrubam carros e destroem prédios.
De peão a rainha Deckard é a única pessoa capaz de remover monstros do nosso mundo. Deckard tem que lutar contra monstros com armas convencionais, mas Signet em seu braço absorve a energia dos monstros mortos, essa energia é capaz de curar Deckard e dar a ele o poder de "ataque cinético". Algumas coisas úteis também não funcionam a menos que você aplique essa energia a elas. Deckard tem um caderno contendo informações sobre suas tarefas, monstros e armas. Durante o jogo, Deckard tem que ir a Londres, depois retornar a Nova York, para penetrar na sede da LaFay, para lidar com muitas outras missões.
Aliados e multijogador Deckard é auxiliado por membros da organização paramilitar "Council of 98", esta organização também conhece o artefato. O milionário LeFay, que contratou Deckard para abrir o artefato, também não é o solitário, mas o chefe de outra organização, a Ordem Negra, que busca dominar as forças do artefato para conquistar o mundo. Ao jogar no modo multiplayer, até oito pessoas podem participar do jogo, e o Conselho dos 98 e a Ordem Negra são muito relevantes lá.
