Em Dungeon Siege III, 150 anos se passaram desde o final do Dungeon Siege original. Cerca de 30 anos atrás, uma mulher chamada Jeyne Kassynder liderou a rebelião e assumiu o poder no reino da fantasia de Ehb. Kassynder incriminou a heróica 10ª Legião, apresentada em Dungeon Siege, pelo assassinato do rei, e quase os aniquilou.
O jogador assume o papel de herdeiro de um dos últimos membros sobreviventes da Legião. Existem quatro possíveis protagonistas com histórias pré-roteirizadas para escolher, e o enredo principal será ligeiramente diferente com base na sua escolha. No entanto, independente de qual personagem você escolher, os outros três eventualmente aparecerão no jogo e poderão ser recrutados para acompanhar o jogador, um de cada vez. Cada personagem tem seu conjunto único de habilidades e ataques. Por exemplo, Lucas, um cavaleiro, pode suportar grandes danos em uma luta corpo a corpo. Katarina prefere armas de longo alcance e um pouco de magia. Anjali é um metamorfo que é uma combinação de ambos, dependendo de sua forma atual, e Reinhart é um mágico clássico que usa feitiços de energia. Os controles são muito diferentes das partes anteriores: a abordagem de apontar e clicar foi descartada em favor das teclas de seta e botões de ataque.
